Developmental Cell: 备孕期间,男性也需要补充叶酸

叶酸 叶酸是一种重要的水溶性B族维生素,是神经系统发育和维持神经细胞正常功能所必需的营养素,在子代生长发育过程中起重要作用。母亲孕期叶酸缺乏会增加新生儿神经管畸形的发生风险,并增加习惯性流产、早产、认知功能发育差的风险。卫健委建议育龄女性从孕前三个月至孕后三个月补充叶酸400μg/d。 然而,对于备孕期的男性是否需要补充叶酸,以及父亲叶酸缺乏对于子代的影响及其机制仍存在不同观点。之前有动物研究显示,父亲叶酸缺乏可通过改变精子形成过程中的DNA甲基化水平影响精子质量,从而影响子代健康。 该研究假设,改变甲基供体可用性饮食会改变精子和胚胎表观基因组,从而影响胚胎基因的表达和发育。该研究证明了叶酸缺乏饮食改变了精子H3K4me3。精子中H3K4me3改变的子集保留在着床前的胚胎中,并与胚胎基因表达失调相关。利用遗传小鼠模型,在该模型中雄鼠的精子中已存在了改变的H3K4me2/3,发现叶酸缺乏饮食会加剧精子H3K4me3和胚胎基因表达的改变,导致发育缺陷的严重程度增加。这表明,父系H3K4me3可传递到胚胎中,影响基因的表达和发育。进一步表明,表观遗传错误可以积累在精子中,从而导致子代的发育结果恶化。 该研究选择断奶后(3周龄)的野生型(WT)和KDM1A转基因(TG)C57BL/6J雄性小鼠进行喂养,采用缺乏叶酸(FD)和富含叶酸(FS)的饲料进行喂养(KDM1A是在精子形成过程中调控H3K4me2/3水平升高的基因)。经过9-11周饮食暴露后(跨越两个生精期),用FD TG雄鼠与FS WT雄鼠相比,其着床前丢失变异性更高;采用骨骼分析进行深入描述,FD WT和FD TG雄鼠的新生后代发生出生缺陷,包括弯曲的胸骨和未融合的胸骨软骨,不对称的骨头和弯曲的肋骨。其中,FD TG雄鼠的后代出生缺陷最严重,这些严重异常包括颅面缺损、脊椎缺损。该分析表明,父亲叶酸缺乏与后代的出生缺陷相关,且过表达KDM1A与表型缺陷严重程度增加有关。 下一步目标是了解叶酸缺乏饮食暴露的精子H3K4me3改变与子代出生缺陷的相关性。因此,为每个实验组生成高质量的ChIP-seq精子库。研究发现,精子的染色质对原始生殖细胞表观遗传重编码外的叶酸缺乏很敏感,并且FD WT雄鼠精子中H3K4me3增加或减少的区域发生在不同的基因组位点。 为了解FD WT精子H3K4me3改变的饮食影响区域的功能,对这些区域的启动子进行了基因本体富集分析。分析发现,对叶酸缺乏饮食敏感的精子表观基因组区域,包括对发育功能有影响的启动子和增强子,H3K4me3增加的启动子涉及早期着床前和着床后胚胎发生、骨骼重塑和心脏发育的基因中富集,H3K4me3降低的启动子富含破骨细胞增殖、肾脏和耳朵发育以及染色质重塑的基因中富集。 研究发现,与WT和TG雄鼠对比,精子中H3K4me3已发生改变的TG雄鼠在叶酸缺乏饮食暴露环境中会叠加甲基化程度。在胚胎发育的8细胞期,多个染色体重塑途径可能受到父亲叶酸缺乏的影响。父亲H3K4me3可能部分地指导胚胎中的基因表达。总之,该研究显示,精子中组蛋白修饰的非遗传表型与后代的发育密切相关。 Highlights • 父亲叶酸缺乏改变精子的H3K4me3; • 精子的H3K4me3改变保留在胚胎中,并与出生缺陷相关; • 胚胎基因表达失调与精子的H3K4me3改变一致; • 叶酸缺乏在过表达KDM1A的雄鼠模型中,可提高精子H3K4me3水平和出生缺陷。…

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康复的新冠患者需要打疫苗吗?怎么打?

最近有读者朋友在看了最近一篇文章以后问我(1), 他是新冠康复患者,是不是还是需要打疫苗, 应该怎么打? 简单的回答,根据发表在《新英格兰医学杂志》(2)的最近的一篇研究认为,康复的新冠患者需要再次打疫苗,对于两剂型的疫苗,比如辉瑞,Moderna的疫苗,只需要单剂量就已经足够。打疫苗最好在身体已经完全恢复以后的2-8周。 当然也不会有人阻止你打第二针疫苗,但是效果一样,而且还会有一些副作用。如果因为旅行,需要疫苗护照,也可以考虑打第二针疫苗,不过间隔时间应该尽量长一些。 具体的讲,这篇《新英格兰医学杂志》文章在他们对109名以前有和没有SARS-CoV-2免疫力的人的研究中,研究人员确定,第一组人在第一剂疫苗后的几天内产生了抗体,其抗体滴度比未受感染的人高10至20倍,在第二剂疫苗后,其滴度超过了10倍。 “具有预先存在的免疫力的人对第一剂疫苗的抗体反应相当于甚至超过未感染者在第二剂疫苗后的反应,”共同作者、西奈山伊坎医学院微生物学系和医学(传染病)系教授Viviana Simon博士解释说。”由于这个原因,我们认为单剂量的疫苗足以让已经被SARS-CoV-2感染的人达到免疫力”。 “这些发现表明,在COVID-19检测呈阳性的个体中,单剂量疫苗会引起非常快速的免疫反应,”共同作者、西奈山的Florian Krammer博士指出。”事实上,第一剂疫苗在免疫学上类似于未被感染者的加强(第二)剂。 研究人员发现,虽然疫苗的耐受性普遍较好,但在两个分组中都出现了注射部位症状–包括疼痛、肿胀和皮肤发红。然而,对于预先存在免疫力的接受者来说,副作用发生的频率明显更高,包括疲劳、头痛、发冷、发烧和肌肉或关节疼痛。 事实上,作者提出,以前被感染的人对第一剂量的反应强度看起来与那些以前没有被感染的人在第二剂量后的反应相当相似。研究人员认为,两组人的反应更强烈的原因是免疫细胞已经学会了如何识别病毒的尖峰(spike)蛋白–构成疫苗接种基础的抗原。反应更加有力,导致对疫苗的更强反应。 事实上,西蒙博士建议使用血清学检测方法来检测可能存在的针对尖峰蛋白的抗体。”她总结说:”如果筛查过程确定存在因以前感染而产生的抗体,那么对个人来说,可能就没有必要打第二针冠状病毒疫苗了。”而如果这种方法转化为公共卫生政策,它不仅可以扩大有限的疫苗供应,而且可以控制COVID-19幸存者对这些疫苗出现的更频繁和明显的副作用”。 研究表明,平均而言,一个感染过COVID-19的人得到的自然免疫力会持续90-180天。一个人的自然免疫力也可能不同,取决于严重程度、慢性疾病和感染史。因此,虽然积极鼓励COVID患者接种疫苗,但最好是在感染后2-8周接种(即在恢复/隔离期结束后) 这篇文章所包含的内容仅供参考。这些内容并不打算取代专业建议。依靠本文提供的任何信息,风险完全由您自己承担。 参考文献 1. 疫苗副作用大是否意谓着保护力度大? 2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2101667 本文作者:王毅:细胞生物学博士,加拿大核医学研究室科学家,渥太华大学兼职教授 审阅:王培忠,多伦多大学流行病学博士、纽芬兰纪念大学医学院终身教授,多伦多大学公共卫生学院兼职教授。

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愿古巴独辟蹊径的疫苗研发及抗疫模式取得成功!

一、基本情况: 古巴是一个位于加勒比海、墨西哥湾和大西洋相交处的岛国,面积不足11万平方公里(和江苏省差不多),人口约1100万。虽然人均GDP只有6500美元(2020年统计), 但其平均期望寿命高达78.9岁(和美国一致)。因此,古巴的公共卫生及医疗健康事业的成就受到国际公认及赞誉。比如,古巴是世界上第一个消灭艾滋病毒母婴传播的国家,新生儿死亡率比美国还低, 和加拿大接近(下图)。 下图:人均GDP与新生儿死亡率,古巴与玻利维亚、巴西、阿根廷、美国、加拿大等部分美洲国家比较。 二、古巴的新冠爆发流行截至到2021年5月10日,古巴共报告近12万新冠病例及导致的723例死亡,人群累积发病率和累积死亡率分别为10.2/1000 和0.065/1000,均低于世界同期相对应的平均水平(20.4/1000 和0.42/1000)。 但对于一个人口只有1100万而且公共卫生体制好的的岛国,这个数字似乎应该更低。如下图所示,绝大多数病例发生在2021年1月份以后出现的第二波。 其背后的重要原因是古巴为了其旅游业,2020年12月对游客开放。从这个角度看,古巴走的是经济和疫情平衡的路线。因此,在这种情况下,能把疫情控制在比较低的水平确实不容易。与加拿大相比,古巴的累积发病率只是加拿大的1/3 (古巴10.2/1000, 加拿大33.8/1000),而累积死亡率只相当于加拿大1/10 (古巴0.065/1000, 加拿大0.648/1000)。 三、自力更生自己生产疫苗的决心及实践 目前,世界能生产新冠疫苗的国家只有有限的几个大国,因为多数发展中国家无力购买疫苗,只能通过世界卫生组织的CONVAX 计划。鉴于古巴的经济规模和实力,以及美国的禁运制裁,从其它国家购买疫苗非常困难,同时又不甘心等CONVAX分配疫苗。因此,只有走自立更生这条路了。虽然古巴的贫困率很高,资源也普遍匮乏,但该国实施全民免费教育和医疗,培养了许多杰出的、尖端的医生和研究人员。因此,古巴的生物科技并不落后,更有自己研发及生产疫苗的基础,比如世界的肺癌疫苗就是在古巴诞生的,美国都要从古巴购买肺癌疫苗 (参考资料3)。  为应对新冠流行,古巴共研发了五种新冠疫苗(也有报道说四种)。今年三月,其中两款在一个多月前被批准进入临床实验,最早在5月份开始人群疫苗接种。根据官方4月份的规划,古巴计划在8月底之前要让800万人接种疫苗,这超过全国人口的70%,年底前完成全部疫苗接种计划。 不仅如此,古巴作为拉丁美洲唯一生产新冠疫苗的国家,还计划向其它国家出售新冠疫苗,这可谓一举两得。  四、古巴新冠疫苗及临床实验的独特之处: 1.  独特的疫苗:我们熟悉的是mRNA疫苗、灭活疫苗、腺病毒载体疫苗,而古巴使用的是结合蛋白疫苗(Conjugate…

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