2021 年 10 月 21 日

《自然》:对于新冠疫苗引发血栓的问题,我们目前知道这些

阿斯利康新冠疫苗引发血栓的问题,无疑为如火如荼的疫苗接种运动蒙上了一层阴影。科学家们正在努力了解,为什么少数人在接种新冠疫苗后会出现疫苗诱导的免疫血栓性血小板减少症(VITT),以揭示预防和治疗VITT的方法,并改进未来疫苗的设计。

编译:雷南,李威

VITT对于一些血液学家来说并不陌生,在使用肝素的患者中,也会出现类似的罕见反应(HIT),其特征还在于血小板计数低,有时还会出现凝块。肝素诱导的血小板减少症得到原理在于,肝素分子带有强大的负电荷,会与和血小板产生的带正电荷的血小板因子4(PF4)结合形成复合物。某些个体的免疫系统会识别这种复合物并产生抗体,这些抗体会激活血小板形成血栓。

世界上研究肝素诱导的血小板减少症的实验室屈指可数,这些实验室研究人员分析了VITT患者处获得的样本,发现某些抗体结合PF4的位点与肝素相同,并同样能激活血小板。这表明,VITT的诱发机制与HIT相似——只不过诱发因素是疫苗而不是肝素。

根据过去半年中收集到的数据,研究人员认为疫苗中存在的可疑物质有以下几种

01 腺病毒载体

研究人员注意到,两种可能诱发血栓的疫苗均为腺病毒载体疫苗。而之前在小鼠中的研究表明,腺病毒会和血小板结合。加拿大金斯敦皇后大学研究血液凝固的Maha Othman表示,如果对这些小鼠进行更长时间的观察,也许会观察到血栓形成。

梅奥诊所的血液学家Mitesh Borad及同事分析了黑猩猩腺病毒的结构,发现其带有很强的负电荷,分子模拟表明,在与病毒结合后,可以继续与带正电荷的PF4蛋白结合,从而诱发类似HIT的级联反应。不过这种反应是否会在真实世界中发生仍然需要进一步观察。

如果此种假设机制为真,则通过减少腺病毒所带负电荷或采用负电荷较低的腺病毒就也能够增加疫苗的安全性。

02 刺突蛋白

腺病毒疫苗的生效机理是,使用腺病毒作为“载体”,将编码冠状病毒蛋白(称为刺突蛋白)的基因递送到人体细胞中。然后,病毒的刺突蛋白在人体细胞中产生出来并被免疫系统识别,从而产生针对性抗体形成免疫。

德国研究者Rolf Marschalek及同事已经证明,在人类细胞中,编码刺突蛋白的RNA片段可以被剪切再重新结合,其中一些剪切变体可以生成刺突蛋白进入血液,并和血管内皮细胞结合并诱发炎症反应,在严重者体内会导致血栓形成。

如果此种假设机制为真,通过生物工程学对腺病毒重新进行设计,去除形成剪接变体的相关位点,就可以增加疫苗的安全性。

03 给药方式

给药方式是另一个可能导致血栓反应的原因。新冠疫苗给药方式为肌肉注射,但如果针头碰巧刺穿了静脉,疫苗可能会直接进入血液。德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学的心脏病专家Leo Nicolai和同事在一项小鼠研究中发现,当将阿斯利康疫苗注射到血管中时,血小板与腺病毒聚集在一起并被激活,但在注射到肌肉中时则不会产生类似反应。

04 杂质

一些研究人员认为,制造疫苗过程中残留的杂质——例如漂浮的DNA片段或用于培养基中的蛋白质——可以与PF4相互作用从而产生抗体,诱发免疫反应。考虑到腺病毒疫苗生产和操作的简易性,还有运输的便捷性及成本较低,与其直接放弃这类疫苗,不如更多地研究背后机理以另其变得更安全。提出假设容易,但验证机制则很难。特别是在各地规定了腺病毒疫苗的接种范围后,VITT的发生急剧下降,几乎完全消失。这也让后续疫苗与VITT之间确切关联的研究难以继续开展。

相关文献:

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02291-2

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