愿古巴独辟蹊径的疫苗研发及抗疫模式取得成功!

一、基本情况:

古巴是一个位于加勒比海、墨西哥湾和大西洋相交处的岛国，面积不足11万平方公里（和江苏省差不多），人口约1100万。虽然人均GDP只有6500美元（2020年统计）, 但其平均期望寿命高达78.9岁（和美国一致）。因此，古巴的公共卫生及医疗健康事业的成就受到国际公认及赞誉。比如，古巴是世界上第一个消灭艾滋病毒母婴传播的国家，新生儿死亡率比美国还低, 和加拿大接近（下图）。

下图：人均GDP与新生儿死亡率，古巴与玻利维亚、巴西、阿根廷、美国、加拿大等部分美洲国家比较。

二、古巴的新冠爆发流行
截至到2021年5月10日，古巴共报告近12万新冠病例及导致的723例死亡，人群累积发病率和累积死亡率分别为10.2/1000 和0.065/1000，均低于世界同期相对应的平均水平（20.4/1000 和0.42/1000）。 但对于一个人口只有1100万而且公共卫生体制好的的岛国，这个数字似乎应该更低。如下图所示，绝大多数病例发生在2021年1月份以后出现的第二波。 其背后的重要原因是古巴为了其旅游业，2020年12月对游客开放。从这个角度看，古巴走的是经济和疫情平衡的路线。因此，在这种情况下，能把疫情控制在比较低的水平确实不容易。与加拿大相比，古巴的累积发病率只是加拿大的1/3 （古巴10.2/1000, 加拿大33.8/1000)，而累积死亡率只相当于加拿大1/10 （古巴0.065/1000, 加拿大0.648/1000)。

三、自力更生自己生产疫苗的决心及实践

目前，世界能生产新冠疫苗的国家只有有限的几个大国，因为多数发展中国家无力购买疫苗，只能通过世界卫生组织的CONVAX 计划。鉴于古巴的经济规模和实力，以及美国的禁运制裁，从其它国家购买疫苗非常困难，同时又不甘心等CONVAX分配疫苗。因此，只有走自立更生这条路了。虽然古巴的贫困率很高，资源也普遍匮乏，但该国实施全民免费教育和医疗，培养了许多杰出的、尖端的医生和研究人员。因此，古巴的生物科技并不落后，更有自己研发及生产疫苗的基础，比如世界的肺癌疫苗就是在古巴诞生的，美国都要从古巴购买肺癌疫苗 （参考资料3）。 

为应对新冠流行，古巴共研发了五种新冠疫苗（也有报道说四种）。今年三月，其中两款在一个多月前被批准进入临床实验，最早在5月份开始人群疫苗接种。根据官方4月份的规划，古巴计划在8月底之前要让800万人接种疫苗，这超过全国人口的70%，年底前完成全部疫苗接种计划。 不仅如此，古巴作为拉丁美洲唯一生产新冠疫苗的国家，还计划向其它国家出售新冠疫苗，这可谓一举两得。 

四、古巴新冠疫苗及临床实验的独特之处：

1.  独特的疫苗：我们熟悉的是mRNA疫苗、灭活疫苗、腺病毒载体疫苗，而古巴使用的是结合蛋白疫苗（Conjugate protein vaccines) 。 结合蛋白疫苗是一种特殊类型的蛋白颗粒疫苗，它是由病原体抗原（新冠病毒的蛋白成分）与另一疾病的强抗原结合而成，以增强免疫反应。（下：示意图）

目前古巴在三期临床实验中的两款疫苗分别采用：    a) Soberana 02 疫苗是通过SARS-CoV-2病毒刺突蛋白与破伤风类毒素结合；    b) Abdala（CIGB-66）疫苗则是同样的病毒蛋白与乙型肝炎病毒蛋白结合。

2.  独特的三期临床实验设计： 不同于世界其它疫苗公司的设计，古巴的三期临床实验是两种疫苗之间的比较，没有安慰剂组。 尽管这种设计不能直接证实疫苗的保护力，但还是可以通过同期未接种疫苗人群的发病率推算保护力。另外如果两个疫苗的效果都好，所有参加临床实验的人均能受益。如果，其中一种效果明显好于另一种，同样可以说明问题。从临床流行病学角度讲，这种设计一般用于新药与老药的效果比较。古巴采取这种实验设计（不是标准的三期临床实验），应该是从其实践情况考虑的权衡结果，立足点在于控制疫情，而不是单纯地评估疫苗的保护力。比如，两种新疫苗相互比较，很难对其副作用做出可靠的评估。

3.  独特的三期临床实验的人群选择
古巴目前的“三期临床实验”是从15万医务工作者开始的，其目的似乎是在实验同时能使医务人员得到保护，这本身也是控制疫情的重要组成部分。但从不利的方面讲，这样方案必然也存在一定的风险。
五、作者简评自1962年美国总统肯尼迪实施对古巴实行全面的经济禁运至今已经近60年了，该禁令一直有效至今。虽然美国的封锁影响了古巴的经济发展，但也造就了今天自力更生的古巴。古巴的教育及公共卫生事业成就卓著，许多世界公认的人群健康指标（如平均期望寿命、新生儿死亡率等）不亚于发达国家，得到了国际社会的普遍赞誉。比如，在2006年国际流行病学杂志（International Journal of Epidemiology) 发表的一篇综述文章（参考资料7），就曾列举了古巴在公共卫生事业的成就 ，如下（以下是中文翻译）: 1)  1962年成为世界上第一个消灭脊髓灰质炎的国家；
2）1996年成为世界上第一个消灭麻疹的国家；3） 美洲艾滋病发病最低的国家；4） 最有效控制登革热的美洲国家；5） 完善的医疗保健制度，平均每120-160个家庭一位医生；6） 世界上对高血压治疗及控制率最高的国家；7） 几十年把心血管死亡率降低了45%；8） 新生儿死亡率为5.8/1000 (现在更低，见本文前面的介绍）；9） 发展及实施了全面的（comprehensive)医疗疗保健制度 ；10)  为非洲及拉丁美洲来的学生提供免费的医学教育；11）向52个国家的34000名健康专业人士提供支持（当年的数据）；12）创立全国的生物健康网络；13）建立本土生物技术行业，生产出第一种人类多糖疫苗。
目前，在世界面临有限资源的情况下，应该学习古巴的成功经验。 摘引《国际流行病学杂志》评论文章 “不愿意考虑古巴的经验，甚至不愿意将其视为某些社会可以朝着促进健康的普遍目标迈进的替代途径，是一个失误。古巴的成功不仅仅限于其人口动态统计图表上，古巴也在贫穷国家所面临的几乎每个关键的公共卫生和医学领域都取得了不可否认的成功;其中最突出的包括：建立高质量的初级保健网络和无与伦比的公共卫生体系；教育熟练的劳动力；维持当地的生物医学研究基础设施；控制传染病；实现非传染性疾病的减少；以及满足紧急情况的卫生要求”。
愿古巴独立研发新冠疫苗成功，愿古巴对新冠疫情再次成为成功的榜样！

主要参考资料：

1. Behind Cuba’s successful pandemic response, https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00159-6/fulltext#coronavirus-linkback-header

2. Cuba’s Soberana 02 SARS-CoV-2 vaccine candidate moves to phase III trials, https://www.bioworld.com/articles/504357-cubas-soberana-02-sars-cov-2-vaccine-candidate-moves-to-phase-iii-trials

3. Cuba’s Had A Lung Cancer Vaccine For Years, And Now It’s Coming To The U.S. https://www.huffpost.com/entry/cuba-lung-cancer-vaccine_n_7267518

4. Not available in Canada: A look at COVID-19 vaccine tech from China, India and Cuba  https://www.cbc.ca/news/science/inactivated-conjugate-covid-19-vaccines-1.6011962

5. COVID-19 vaccine made in Cuba. https://www.bmj.com/content/372/bmj.n334/rr

6.  Candidate Vaccines in Cuba.  https://www.bmj.com/content/371/bmj.m4654/rr-6

7.  Health in Cuba: https://academic.oup.com/ije/article/35/4/817/686547相关

本文作者：王培忠，多伦多大学流行病学博士、纽芬兰纪念大学医学院终身教授，多伦多大学公共卫生学院兼职教授。

审阅： 王毅：细胞生物学博士，加拿大核医学研究室科学家，渥太华大学兼职教授

特别感谢：加拿大Univeristy of Mainitoba 免疫学教授杨熙博士的宝贵建议。