2021 年 10 月 21 日

Developmental Cell: 备孕期间,男性也需要补充叶酸

叶酸

叶酸是一种重要的水溶性B族维生素,是神经系统发育和维持神经细胞正常功能所必需的营养素,在子代生长发育过程中起重要作用。母亲孕期叶酸缺乏会增加新生儿神经管畸形的发生风险,并增加习惯性流产、早产、认知功能发育差的风险。卫健委建议育龄女性从孕前三个月至孕后三个月补充叶酸400μg/d。

然而,对于备孕期的男性是否需要补充叶酸,以及父亲叶酸缺乏对于子代的影响及其机制仍存在不同观点。之前有动物研究显示,父亲叶酸缺乏可通过改变精子形成过程中的DNA甲基化水平影响精子质量,从而影响子代健康。

该研究假设,改变甲基供体可用性饮食会改变精子和胚胎表观基因组,从而影响胚胎基因的表达和发育。该研究证明了叶酸缺乏饮食改变了精子H3K4me3。精子中H3K4me3改变的子集保留在着床前的胚胎中,并与胚胎基因表达失调相关。利用遗传小鼠模型,在该模型中雄鼠的精子中已存在了改变的H3K4me2/3,发现叶酸缺乏饮食会加剧精子H3K4me3和胚胎基因表达的改变,导致发育缺陷的严重程度增加。这表明,父系H3K4me3可传递到胚胎中,影响基因的表达和发育。进一步表明,表观遗传错误可以积累在精子中,从而导致子代的发育结果恶化。

该研究选择断奶后(3周龄)的野生型(WT)和KDM1A转基因(TG)C57BL/6J雄性小鼠进行喂养,采用缺乏叶酸(FD)和富含叶酸(FS)的饲料进行喂养(KDM1A是在精子形成过程中调控H3K4me2/3水平升高的基因)。经过9-11周饮食暴露后(跨越两个生精期),用FD TG雄鼠与FS WT雄鼠相比,其着床前丢失变异性更高;采用骨骼分析进行深入描述,FD WT和FD TG雄鼠的新生后代发生出生缺陷,包括弯曲的胸骨和未融合的胸骨软骨,不对称的骨头和弯曲的肋骨。其中,FD TG雄鼠的后代出生缺陷最严重,这些严重异常包括颅面缺损、脊椎缺损。该分析表明,父亲叶酸缺乏与后代的出生缺陷相关,且过表达KDM1A与表型缺陷严重程度增加有关。

下一步目标是了解叶酸缺乏饮食暴露的精子H3K4me3改变与子代出生缺陷的相关性。因此,为每个实验组生成高质量的ChIP-seq精子库。研究发现,精子的染色质对原始生殖细胞表观遗传重编码外的叶酸缺乏很敏感,并且FD WT雄鼠精子中H3K4me3增加或减少的区域发生在不同的基因组位点。

为了解FD WT精子H3K4me3改变的饮食影响区域的功能,对这些区域的启动子进行了基因本体富集分析。分析发现,对叶酸缺乏饮食敏感的精子表观基因组区域,包括对发育功能有影响的启动子和增强子,H3K4me3增加的启动子涉及早期着床前和着床后胚胎发生、骨骼重塑和心脏发育的基因中富集,H3K4me3降低的启动子富含破骨细胞增殖、肾脏和耳朵发育以及染色质重塑的基因中富集。

研究发现,与WT和TG雄鼠对比,精子中H3K4me3已发生改变的TG雄鼠在叶酸缺乏饮食暴露环境中会叠加甲基化程度。在胚胎发育的8细胞期,多个染色体重塑途径可能受到父亲叶酸缺乏的影响。父亲H3K4me3可能部分地指导胚胎中的基因表达。总之,该研究显示,精子中组蛋白修饰的非遗传表型与后代的发育密切相关。

Highlights

• 父亲叶酸缺乏改变精子的H3K4me3;

• 精子的H3K4me3改变保留在胚胎中,并与出生缺陷相关;

• 胚胎基因表达失调与精子的H3K4me3改变一致;

• 叶酸缺乏在过表达KDM1A的雄鼠模型中,可提高精子H3K4me3水平和出生缺陷。

参考文献:

Lismer A, Dumeaux V, Lafleur C, et al.  Histone H3 lysine 4 trimethylation in sperm is transmitted to the embryo and associated with diet-induced phenotypes in the offspring. Dev Cell, 2021, 56(5): 671-686.相关文章推荐:
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本文作者:闫婧

责任编辑:闫婧,程玉