第三期

核心摘要 大家最近一定在关心delta变种,尤其在加拿大接种的疫苗是不是对delta 变种有效。 某些耸人听闻的公众号也通过英国或者以色列最近的疫情反复来暗示疫苗无效。 那疫苗到底有没有作用?同样是mRNA 疫苗,很多人都在嫌弃moderna而在追捧辉瑞? 更别提AZ疫苗了。 那辉瑞真的是最好的疫苗吗?还有目前安省重开进入第二阶段,那什么时候可以完全重开呢?根据最近安省的一项研究表明, 在加拿大使用的疫苗（辉瑞、Moderna和阿斯利康）对所关注的四大变种非常有效,moderna 的疫苗在第一针注射以后的表现普遍比辉瑞的疫苗好一些, AZ疫苗的效果也没有想象的差。 最近安大略省的一项大型回顾性研究（42万人，具体见附录）表明，在加拿大使用的疫苗（辉瑞、Moderna和阿斯利康）对所关注的四大变种非常有效。Alpha（B.1.1.7）、beta（B.1.351）、gamma（P.1）和delta（B.1.617.2）。该研究的结果显示，完全接种后，一个人对Delta的保护与Alpha、Beta和Gamma大致相同。数据显示，在症状性感染以及住院和死亡方面，疫苗对变种的保护比以前的研究表明的更好 (1)。值得注意的是,moderna 的疫苗在第一针注射以后的表现普遍比辉瑞的疫苗好一些。其实在最早公布的三期临床实验当中,moderna 第一剂以后的表现也比辉瑞好,在第二剂以后辉瑞的效果才跟moderna差不多。这可能跟moderna 疫苗中mRNA 含量高有关。另一方面,moderna 副作用也相对高一些。辉瑞是大公司,在推广方面更有经验一些,而且有以色列这个窗口国家来展示辉瑞疫苗的效果, 所以给人的印象中感觉会更好一些。 阿斯利康的疫苗第一针后的表现也没有之前的研究那么差, 安大略省的研究中阿斯利康的有效性似乎高于6月份英国公共卫生局发布的研究。文章作者想知道这种差异是否是因为加拿大将第二剂量推迟了长达16周，从而"在第二剂量之前允许更多的免疫成熟"。下面是从文章里总结的结果,三种疫苗有效率高的会用黄色标明,原始的结果可以看原文(1)。需要注明的是,这是回顾性实验,并不是严格的随机对照双盲实验,各个疫苗的接种数量,接种计划都不一样, 疫苗的有效率的比较只是一个参考。 加拿大是疫苗接种的优等生,虽然经历过前期疫苗供应不足,不得不优先接种第一针以及延长接种间隔等问题,但是目前加拿大已经后发先至,第一针接种率(说明接种意愿)69%,第二针接种率接近40%, 加拿大的第一针接种率已经超过美国英国以色列等国家, 在主要国家里名列第一 (2)。目前加拿大疫苗供应充足,安省的这个最新文章说明 加拿大注射的所有疫苗对目前的变种都非常有效,特别是moderna的疫苗并不比辉瑞差,以目前的接种速度,预计完全免疫人数在7月底会达到55%,八月底有可能达到70%，那样群体免疫基本就能实现,完全重开就有了可能。 7月5日，安大略省报告了170个COVID-19的新病例，只有一个人进入重症监护室，一个人死亡。与此同时,在遥远的以色列，虽然最近每天都有上百人的新病例，但是已经连续好几周没有任何新冠患者死亡。 面对传染性更强、潜在毒性更强的变种，我们看到医院和重症监护室空无一人，保健系统正在重新启动，对新冠的战争胜利在望。 表2 加拿大第一针疫苗接种率参考文献  https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.21259420v1.full.pdf https://ourworldindata.org/covid-vaccinations?country=CAN 相关文章推荐： 解读加拿大关于新冠疫苗混合接种的建议星岛A1电台专访流行病学专家王培忠教授：Delta变种病毒来袭，混打疫苗是否安全？mRNA疫苗是否与心肌炎有关？完全接种后要担心“突破性感染”么？混打两种不同新冠疫苗，保护力如何？附录该研究比较了2020年12月至2021年5月期间出现COVID症状并接受检测的安大略省社区居民的疫苗接种情况，将这42万人分为两组：COVID-19检测阳性的人和检测阴性的人。研究人员利用该省迅速扩大的基因组测序项目的信息，跟踪那些阳性者中的关注变体（VOC）。他们还指出，研究中特定VOCs的病例数取决于这些变体首次在该省被发现的时间。该团队由ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences)的研究人员领导，ICES是一个位于安大略省的研究机构，负责评估医疗服务和结果，以及多伦多大学达拉拉纳公共卫生学院和安大略省公共卫生。该预印本研究被上传到medRXiv，这是一个为完整但尚未发表的研究提供的免费在线存档和分发服务器。该研究的首要结果是研究那些至少在14天前接受第一剂疫苗或至少在7天前接受第二剂疫苗的接种者。由于安大略省最近才开始在社区推广第二剂量，所以并不总是有足够的数据来比较疫苗与最新变种Delta的有效性；同时，阿斯利康的剂量之间有8至12周的间隔，也减少了其数据量。 作者：王毅 

核心摘要 随着新冠疫苗接种步伐的加快，混合接种引发越来越多的关注，我们整理了一些公众关注度比较高的问题，包括混合接种潜在的好处、效果、安全性以及不同国家对于混合结果的态度等，希望能从理论以及数据给大家提供更系统的信息，帮助大家正确认识混合接种。(本文5月25日首发于，北美华人健康公众号） 目前使用最广泛的新型冠状病毒疫苗被设计为两针接种，大部分接种两剂的人在两次接种时都接种了相同的疫苗。 但这种情况正在发生改变，越来越多的国家允许——甚至在某些情况下鼓励——混合接种，也就是人们先接种一种疫苗，然后再接种另一种不同疫苗。 德国联邦政府发言人6月22日表示，德国总理默克尔已于日前接种了第二剂新冠疫苗。她于今年4月中旬接种了第一剂阿斯利康新冠疫苗，是腺病毒疫苗，第二剂疫苗则来自于Moderna，是mRNA疫苗。 疫苗混合接种的方式通常发生在： ——当某种疫苗的供应短缺时，国家出于必要采取混合接种； ——某些人接受第一剂疫苗后出现问题或对疫苗的安全性心存疑虑时可采取混合接种。 关于混合接种，我们整理了一些公众感兴趣的问题—— 潜在好处是什么？混合疫苗——科学家称之为“异源初免-加强免疫”策略——并不是一个新的想法，研究人员早已用它来对抗包括埃博拉在内的一些其他疾病。 长期以来，科学家们一直认为，给人们注射两种稍有不同的疫苗可能会产生更强的免疫反应。也许是因为疫苗刺激了免疫系统稍有不同的部分，或者教它识别入侵病毒的不同部分。但这个论点在COVID领域的实际应用效果如何，还需要根据实际数据来判断。除了潜在的免疫益处之外，混合接种还提供了当疫苗供应不均匀或某种疫苗数量有限的时候所需的灵活性。 数据怎么说？关于COVID疫苗混合接种，目前正在进行多项临床试验，以确定这种做法是否有益或存在缺点。牛津大学牵头的Com-COV研究正在测试不同的疫苗组合的效果，包括阿斯利康牛津、辉瑞BioTeCo、Moderna和Novavax疫苗，美国国立卫生研究院最近也发起了一项混合增强剂量的试验。俄罗斯研究人员正在测试Sputnik V型疫苗和阿斯利康疫苗的组合。而Sputnik疫苗本身就有点基于混合匹配的方法，第一次和第二次注射有不同的配方。但关于COVID疫苗混合集中的大多数研究仍处于早期阶段，一些研究已经发布了初步结果。例如，《自然》杂志在5月时发布西班牙一项研究成果，该研究将阿斯利康和辉瑞的COVID疫苗混合接种，发现可以产生针对新冠病毒的有效免疫反应，这也是第一项成功证实混打疫苗有效性的研究。该研究共有663人参与，实验对象均已接种一剂阿斯利康疫苗。第一剂疫苗接种后八周，三分之二的志愿者接种了辉瑞疫苗，而另外三分之一的没有接种第二剂疫苗的志愿者作为对照。结果发现，接种辉瑞疫苗后志愿者产生了比以前更多的抗体，干预组RBD抗体滴度增加100余倍，中和抗体滴度则增加近40倍，这些抗体在实验室条件下可有效识别和灭活新冠病毒；同时干预组细胞免疫反应增加了4倍，但反应以轻、中度为主（98.2%），包括注射部位疼痛、硬结、头痛和肌肉痛等，未报告严重不良事件。与之相对，未接种第二针疫苗的志愿者的抗体水平没有变化，这证实了两种疫苗混合接种具有强化疗效的潜力。为了更直观地比较混合接种与接种两剂相同疫苗的效果，我们参考先前牛津COVID疫苗临床试验的数据：志愿者接种两剂阿斯利康疫苗后，中和抗体滴度增加10倍，低于前文介绍的混合接种的数据，说明混合接种的有效性高于接种两剂相同疫苗组。但是接种两剂阿斯利康疫苗后的志愿者未监测到发生细胞免疫反应，也就是说，混合接种的副作用较接种两剂相同疫苗的高。该结果仅用于解释阿斯利康和辉瑞疫苗混合接种的效果。 安全吗？牛津大学牵头的Com-COV研究的初步数据表明，混合和匹配疫苗可能会增加轻度和中度副作用的几率，包括发烧、疲劳和头痛。5月《柳叶刀》Lancet发表的一项对830名健康志愿者的研究发现，按“阿斯利康-辉瑞”顺序接种疫苗后，有34%的人出现发热反应，而只接种阿斯利康疫苗的人仅有10%报告发热。其他不良反应如寒战、疲劳、头痛、关节痛、不适和肌肉疼痛方面也出现了类似的增加。混合接种组约60%的人使用止痛药缓解不适症状，而接种疫苗的人约40%使用。专家认为，这些副作用与说明书描述常见反应基本相同，只是发生率更高一些，且大多数副作用在48小时内消失。研究人员认为副作用也有可能是强烈免疫反应的迹象。 总的来说，科学家们表示，数据显示混合接种的方法是安全的。 各国对混合接种的政策？许多国家的卫生当局都允许某种程度的混合接种。英国在疫苗推出初期就开始允许民众在特定情况下，注射两种不同的新冠疫苗。 德国、加拿大、瑞典、法国、西班牙和意大利等多个国家的官员都表示，接受过一剂阿斯利康疫苗的人，可以在第二次注射时接受不同的疫苗。作为对阿斯利康疫苗推迟交付的回应，韩国上周宣布，接受第一剂阿斯利康疫苗的医护人员可以接受辉瑞公司的第二剂阿斯利康疫苗。加拿大疫苗咨询小组还表示，辉瑞和Moderna疫苗可以互换使用。美国食品和药物管理局一直比较保守。该机构说，在“特殊情况”下，例如在原疫苗无法获得的情况下，接种一剂辉瑞或Moderna疫苗的人可能会接受另一种疫苗的第二剂。 我国对于新冠疫苗混合接种的态度5月20日，中国疾控中心研究员、科研攻关组疫苗研发专班专家组成员邵一鸣在国务院联防联控机制新闻发布会上表示，不同厂家同一技术路线疫苗效果一样，"混打"不影响保护效果和疫苗的安全性。中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆表示，按照新冠病毒疫苗接种技术指南，原则上建议用同一个企业的同一种技术路线的产品，来完成两剂次或者三剂次程序的接种。 文章内容综合自： https://news.yahoo.com/why-more-people-getting-two-183142552.htmlhttp://www.gov.cn/xinwen/2021-05/21/content_5610004.htmhttps://www.sohu.com/na/473796098_104952https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01115-6/fulltexthttps://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3854768...

叶酸 叶酸是一种重要的水溶性B族维生素，是神经系统发育和维持神经细胞正常功能所必需的营养素，在子代生长发育过程中起重要作用。母亲孕期叶酸缺乏会增加新生儿神经管畸形的发生风险，并增加习惯性流产、早产、认知功能发育差的风险。卫健委建议育龄女性从孕前三个月至孕后三个月补充叶酸400μg/d。 然而，对于备孕期的男性是否需要补充叶酸，以及父亲叶酸缺乏对于子代的影响及其机制仍存在不同观点。之前有动物研究显示，父亲叶酸缺乏可通过改变精子形成过程中的DNA甲基化水平影响精子质量，从而影响子代健康。 该研究假设，改变甲基供体可用性饮食会改变精子和胚胎表观基因组，从而影响胚胎基因的表达和发育。该研究证明了叶酸缺乏饮食改变了精子H3K4me3。精子中H3K4me3改变的子集保留在着床前的胚胎中，并与胚胎基因表达失调相关。利用遗传小鼠模型，在该模型中雄鼠的精子中已存在了改变的H3K4me2/3，发现叶酸缺乏饮食会加剧精子H3K4me3和胚胎基因表达的改变，导致发育缺陷的严重程度增加。这表明，父系H3K4me3可传递到胚胎中，影响基因的表达和发育。进一步表明，表观遗传错误可以积累在精子中，从而导致子代的发育结果恶化。 该研究选择断奶后（3周龄）的野生型（WT）和KDM1A转基因（TG）C57BL/6J雄性小鼠进行喂养，采用缺乏叶酸（FD）和富含叶酸（FS）的饲料进行喂养（KDM1A是在精子形成过程中调控H3K4me2/3水平升高的基因）。经过9-11周饮食暴露后（跨越两个生精期），用FD TG雄鼠与FS WT雄鼠相比，其着床前丢失变异性更高；采用骨骼分析进行深入描述，FD WT和FD TG雄鼠的新生后代发生出生缺陷，包括弯曲的胸骨和未融合的胸骨软骨，不对称的骨头和弯曲的肋骨。其中，FD TG雄鼠的后代出生缺陷最严重，这些严重异常包括颅面缺损、脊椎缺损。该分析表明，父亲叶酸缺乏与后代的出生缺陷相关，且过表达KDM1A与表型缺陷严重程度增加有关。 下一步目标是了解叶酸缺乏饮食暴露的精子H3K4me3改变与子代出生缺陷的相关性。因此，为每个实验组生成高质量的ChIP-seq精子库。研究发现，精子的染色质对原始生殖细胞表观遗传重编码外的叶酸缺乏很敏感，并且FD WT雄鼠精子中H3K4me3增加或减少的区域发生在不同的基因组位点。 为了解FD WT精子H3K4me3改变的饮食影响区域的功能，对这些区域的启动子进行了基因本体富集分析。分析发现，对叶酸缺乏饮食敏感的精子表观基因组区域，包括对发育功能有影响的启动子和增强子，H3K4me3增加的启动子涉及早期着床前和着床后胚胎发生、骨骼重塑和心脏发育的基因中富集，H3K4me3降低的启动子富含破骨细胞增殖、肾脏和耳朵发育以及染色质重塑的基因中富集。 研究发现，与WT和TG雄鼠对比，精子中H3K4me3已发生改变的TG雄鼠在叶酸缺乏饮食暴露环境中会叠加甲基化程度。在胚胎发育的8细胞期，多个染色体重塑途径可能受到父亲叶酸缺乏的影响。父亲H3K4me3可能部分地指导胚胎中的基因表达。总之，该研究显示，精子中组蛋白修饰的非遗传表型与后代的发育密切相关。 Highlights • 父亲叶酸缺乏改变精子的H3K4me3； • 精子的H3K4me3改变保留在胚胎中，并与出生缺陷相关； • 胚胎基因表达失调与精子的H3K4me3改变一致； • 叶酸缺乏在过表达KDM1A的雄鼠模型中，可提高精子H3K4me3水平和出生缺陷。...

最近有读者朋友在看了最近一篇文章以后问我（1)， 他是新冠康复患者，是不是还是需要打疫苗， 应该怎么打？ 简单的回答，根据发表在《新英格兰医学杂志》（2）的最近的一篇研究认为，康复的新冠患者需要再次打疫苗，对于两剂型的疫苗，比如辉瑞，Moderna的疫苗，只需要单剂量就已经足够。打疫苗最好在身体已经完全恢复以后的2-8周。 当然也不会有人阻止你打第二针疫苗，但是效果一样，而且还会有一些副作用。如果因为旅行，需要疫苗护照，也可以考虑打第二针疫苗，不过间隔时间应该尽量长一些。 具体的讲，这篇《新英格兰医学杂志》文章在他们对109名以前有和没有SARS-CoV-2免疫力的人的研究中，研究人员确定，第一组人在第一剂疫苗后的几天内产生了抗体，其抗体滴度比未受感染的人高10至20倍，在第二剂疫苗后，其滴度超过了10倍。 "具有预先存在的免疫力的人对第一剂疫苗的抗体反应相当于甚至超过未感染者在第二剂疫苗后的反应，"共同作者、西奈山伊坎医学院微生物学系和医学（传染病）系教授Viviana Simon博士解释说。"由于这个原因，我们认为单剂量的疫苗足以让已经被SARS-CoV-2感染的人达到免疫力"。 "这些发现表明，在COVID-19检测呈阳性的个体中，单剂量疫苗会引起非常快速的免疫反应，"共同作者、西奈山的Florian Krammer博士指出。"事实上，第一剂疫苗在免疫学上类似于未被感染者的加强（第二）剂。 研究人员发现，虽然疫苗的耐受性普遍较好，但在两个分组中都出现了注射部位症状--包括疼痛、肿胀和皮肤发红。然而，对于预先存在免疫力的接受者来说，副作用发生的频率明显更高，包括疲劳、头痛、发冷、发烧和肌肉或关节疼痛。 事实上，作者提出，以前被感染的人对第一剂量的反应强度看起来与那些以前没有被感染的人在第二剂量后的反应相当相似。研究人员认为，两组人的反应更强烈的原因是免疫细胞已经学会了如何识别病毒的尖峰（spike）蛋白--构成疫苗接种基础的抗原。反应更加有力，导致对疫苗的更强反应。 事实上，西蒙博士建议使用血清学检测方法来检测可能存在的针对尖峰蛋白的抗体。"她总结说："如果筛查过程确定存在因以前感染而产生的抗体，那么对个人来说，可能就没有必要打第二针冠状病毒疫苗了。"而如果这种方法转化为公共卫生政策，它不仅可以扩大有限的疫苗供应，而且可以控制COVID-19幸存者对这些疫苗出现的更频繁和明显的副作用"。 研究表明，平均而言，一个感染过COVID-19的人得到的自然免疫力会持续90-180天。一个人的自然免疫力也可能不同，取决于严重程度、慢性疾病和感染史。因此，虽然积极鼓励COVID患者接种疫苗，但最好是在感染后2-8周接种（即在恢复/隔离期结束后） 这篇文章所包含的内容仅供参考。这些内容并不打算取代专业建议。依靠本文提供的任何信息，风险完全由您自己承担。 参考文献 1. 疫苗副作用大是否意谓着保护力度大？ 2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2101667 本文作者：王毅：细胞生物学博士，加拿大核医学研究室科学家，渥太华大学兼职教授 审阅：王培忠，多伦多大学流行病学博士、纽芬兰纪念大学医学院终身教授，多伦多大学公共卫生学院兼职教授。

一、基本情况: 古巴是一个位于加勒比海、墨西哥湾和大西洋相交处的岛国，面积不足11万平方公里（和江苏省差不多），人口约1100万。虽然人均GDP只有6500美元（2020年统计）, 但其平均期望寿命高达78.9岁（和美国一致）。因此，古巴的公共卫生及医疗健康事业的成就受到国际公认及赞誉。比如，古巴是世界上第一个消灭艾滋病毒母婴传播的国家，新生儿死亡率比美国还低, 和加拿大接近（下图）。 下图：人均GDP与新生儿死亡率，古巴与玻利维亚、巴西、阿根廷、美国、加拿大等部分美洲国家比较。 二、古巴的新冠爆发流行截至到2021年5月10日，古巴共报告近12万新冠病例及导致的723例死亡，人群累积发病率和累积死亡率分别为10.2/1000 和0.065/1000，均低于世界同期相对应的平均水平（20.4/1000 和0.42/1000）。 但对于一个人口只有1100万而且公共卫生体制好的的岛国，这个数字似乎应该更低。如下图所示，绝大多数病例发生在2021年1月份以后出现的第二波。 其背后的重要原因是古巴为了其旅游业，2020年12月对游客开放。从这个角度看，古巴走的是经济和疫情平衡的路线。因此，在这种情况下，能把疫情控制在比较低的水平确实不容易。与加拿大相比，古巴的累积发病率只是加拿大的1/3 （古巴10.2/1000, 加拿大33.8/1000)，而累积死亡率只相当于加拿大1/10 （古巴0.065/1000, 加拿大0.648/1000)。 三、自力更生自己生产疫苗的决心及实践 目前，世界能生产新冠疫苗的国家只有有限的几个大国，因为多数发展中国家无力购买疫苗，只能通过世界卫生组织的CONVAX 计划。鉴于古巴的经济规模和实力，以及美国的禁运制裁，从其它国家购买疫苗非常困难，同时又不甘心等CONVAX分配疫苗。因此，只有走自立更生这条路了。虽然古巴的贫困率很高，资源也普遍匮乏，但该国实施全民免费教育和医疗，培养了许多杰出的、尖端的医生和研究人员。因此，古巴的生物科技并不落后，更有自己研发及生产疫苗的基础，比如世界的肺癌疫苗就是在古巴诞生的，美国都要从古巴购买肺癌疫苗 （参考资料3）。  为应对新冠流行，古巴共研发了五种新冠疫苗（也有报道说四种）。今年三月，其中两款在一个多月前被批准进入临床实验，最早在5月份开始人群疫苗接种。根据官方4月份的规划，古巴计划在8月底之前要让800万人接种疫苗，这超过全国人口的70%，年底前完成全部疫苗接种计划。 不仅如此，古巴作为拉丁美洲唯一生产新冠疫苗的国家，还计划向其它国家出售新冠疫苗，这可谓一举两得。  四、古巴新冠疫苗及临床实验的独特之处： 1.  独特的疫苗：我们熟悉的是mRNA疫苗、灭活疫苗、腺病毒载体疫苗，而古巴使用的是结合蛋白疫苗（Conjugate...